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作者：李建勇，夏奕，徐卫
单位：南京医科大学第一附属医院血液科,江苏省人民医院
慢性淋巴细胞白血病(CLL)为B细胞慢性淋巴增殖性疾病(CLPD)，以单克隆、成熟的CD5 B淋巴细胞在外周血、骨髓、肝脾和淋巴结进行性积聚为特征，是欧美国家最常见的成人白血病，占所有白血病的30%。CLL的年发病率为2-6/10万，随年龄增加，65岁以上高达12.8/10万。我国CLL发病率虽较欧美偏低，但呈上升趋势，且具有发病年龄低，侵袭度高等特点。随着生活方式的西化、人口结构的老龄化和常规体检的普及，CLL越发常见。近5年来，随着布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂伊布替尼和acalabrutinib、3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)抑制剂IdelALIS-IB及duvelisib、B淋巴细胞瘤-2(BCL2)抑制剂venetoclax的批准上市，CLL治疗取得了重大突破。然而，药物种类的增多更增加了治疗选择的难度，如何针对CLL患者实现个体化治疗，是临床工作中的重点难点。本文拟就CLL的最新治疗进展做一介绍。

1.早期无症状CLL：观察等待
一旦CLL诊断明确，首要问题判断是否需要治疗。一般来说，1/3患者无需治疗，1/3患者需要即刻治疗，1/3患者诊断时无需治疗、随着病情进展需要治疗。治疗指征参照IWCLL2018所述。上世纪90年代法国CLL协作组通过随机对照临床实验表明，在无治疗指征的Binet A期患者早期应用苯丁酸氮芥并不能延长患者的总生存(OS)，且可能促使上皮肿瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)及急性髓系白血病(AML)等第二肿瘤的发生。CLL1和CLL7临床试验则分别针对无治疗指征的早期高危CLL患者[存在≥2项以下异常：淋巴细胞倍增时间＜12个月，血清胸苷激酶>10U/L，免疫球蛋白重链可变区(IGHV)无突变，荧光原位杂交(FISH)存在不良预后异常(Del11q、Del17P、 12)]采用氟达拉滨单药或氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗(FCR)方案干预治疗，与未接受治疗的对照组相比，治疗组均未获得OS受益。而早期使用包括伊布替尼等在内的新药是否能够改善生存，目前尚未有定论，相关临床试验(CLL12)正在进行之中。迄今为止，即使在新药治疗时代，对于早期无症状的CLL患者，包括存在TP53异常的极高危患者，观察等待仍是最佳处理方式。
2.初治CLL患者的治疗选择
2.1免疫化疗时代
免疫化疗时代对于疾病累计评分(CIRS)≤6分且内生肌酐清除率≥70ml/min的年轻且体能状态良好的患者，FCR是首选的一线治疗方案。CLL8临床试验中，相较于氟达拉滨 环磷酰胺(FC)组，FCR组完全缓解率(CR)更高(44% vs 22%，P＜0.0001)，无进展生存时间(PFS)更长(中位52个月 vs 33个月，P＜0.0001)，OS的获益也更加明显(3年OS率87% vs 83%，P＜0.0001)。FCR对存在肿瘤蛋白P53(TP53)基因异常(del17P和/或TP53基因突变)的患者疗效极差，一线治疗中位PFS不足1年。另一方面，对CLL8试验进行亚组分析发现，IGHV突变接受FCR治疗的患者，中位PFS未达到且在随访时间达9年后进入生存平台期，鲜有复发病例。来自MD Anderson癌症中心的一项包含300例使用FCR一线治疗的CLL患者的数据也表明，IGHV突变的CLL患者一线使用FCR方案12.8年，PFS率可达53.9%，远远高于IGHV无突变的患者(8.7%)，其中IGHV突变并在一线FCR治疗后达到微小残留病灶(MRD)阴性(定义为MRD＜10－4，即uMRD4)的患者12.8年PFS率更高达79.8%。另一项来自欧洲的回顾性分析则发现，IGHV突变且不携带del17P或del11ｑ的CLL患者一线FCR治疗后5年预期生存率达到91%，与同龄健康人群相似。但是，FCR方案d性较大，34%患者出现3-4级中性粒细胞减少，25%出现3-4级感染，更有报道高达5%患者出现治疗相关的MDS/AML。CLL10临床试验比较了FCR与苯达莫司汀联合利妥昔单抗(BR)的一线疗效，尽管FCR组中位PFS高于BR组(54个月 vs 43个月)，但其3-4级中性粒细胞减少及感染的发生率也显著升高(88% vs 68%，40% vs 25%)。因此，在免疫化疗时代，FCR是适合年轻、身体状态良好、IGHV突变且不存在TP53异常的CLL患者的一线治疗方案，而对于年龄>65岁的身体状态良好的患者，BR方案d性较小，可作为首选方案。
苯丁酸氮芥是治疗老年或身体状态差的CLL患者的经典药物。CLL11临床试验比较了两种CD20单抗[GA101、利妥昔单抗]分别联合苯丁酸氮芥对照苯丁酸氮芥单药对老年、身体状态欠佳的CLL患者一线治疗的疗效。GA101联合苯丁酸氮芥[GA101、chlorambucil，G-Clb，总缓解率(ORR)：77%，CR：22%]无论在ORR还是CR上优于利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥(rituximab、chlorambucil，R-Clb，ORR：66%，CR：7%)及苯丁酸氮芥单药(chlorambucil，Clb，ORR：31%，CR：0)。且G-Clb组38%患者达到外周血MRD阴性(MRD＜10－4，uMRD4)，20%患者达到骨髓uMRD4。生存方面，G-Clb组PFS优于R-Clb组(中位29个月 vs 15个月，P＜0.0001)，G-Clb组及R-Clb组OS均优于Clb单药组(P＝0.0022)。此外，COMPLEMENT 1临床试验中，苯丁酸氮芥联合另一种CD20单抗ofatumumab(O-Clb)也取得了良好的ORR、PFS和OS。O-Clb的疗效似乎介于G-Clb及R-Clb之间。
2.2新药时代
RESONATE-2临床试验评估了伊布替尼对照苯丁酸氮芥对269例65岁以上初治CLL患者的疗效。伊布替尼组ORR率、PFS率均显著优于苯丁酸氮芥组(ORR：92% vs 36%，2年PFS：89% vs 34%，P均＜0.0001)，2年OS率分别为伊布替尼组95%，苯丁酸氮芥组84%，随访5年中57%(76例)苯丁酸氮芥组患者更换为伊布替尼治疗，伊布替尼组与苯丁酸氮芥组5年PFS70%vs12%(中位PFS15个月)(P＜0.0001)，5年OS率也存在显著差异(83% vs 68%)。根据此试验结果，伊布替尼被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于CLL一线治疗。
Alliance(A041202)试验前瞻性对比了伊布替尼单药或联合利妥昔单抗与免疫化疗在初治65岁以上老年CLL患者中的疗效。该试验将患者随机分为3组：183例接受BR方案治疗，182例接受伊布替尼单药治疗，182例接受伊布替尼联合利妥昔单抗(IR)治疗。2年预估PFS率BR组74%，低于伊布替尼单药组(87%)及IR组(88%)，而后两组间无显著差异。中位随访38个月，三组之间OS无显著差异。BR组3-5级血液学不良事件发生率61%，高于伊布替尼单药组及IR组(41%和39%)，但是3-5级非血液学不良事件在含伊布替尼的两组方案中更常见，发生率均为74%，而BR组为63%。该试验提示，在老年初治CLL中，含伊布替尼方案PFS优于BR，联合利妥昔单抗并没有进一步改善此类患者中伊布替尼单药的PFS。
iLLUMINATE试验结果显示，伊布替尼联合新型CD20单抗GA101(IG)疗效优于苯丁酸氮芥联合GA101。该试验入组年龄≥65岁的老年CLL患者，或年龄＜65岁并伴≥1种以下情况：①CIRS评分>6分；②内生肌酐清除率＜70ml/min；③del17P和/或TP53突变。入组患者中位年龄71岁，65%至少有一种高危因素(del17p、TP53突变、del11q、IGHV无突变)。113例患者进入IG组，116例患者进入对照苯丁酸氮芥 GA101组。中位随访时间31个月，IG组PFS、ORR均明显优于对照组(PFS：未达到vs19个月，P＜0.0001；ORR：88% vs 73%，P＝0.0036)，30个月PFS IG组79%，对照组31%。高危患者组ORR分别为90%(14%CR)和68%(4%CR)。在所有预后因素分层中，IG方案PFS获益均更明显(IGHV无突变组：未达到 vs 15个月；del17P：未达到 vs 11个月)。IG组常见不良反应包括肺炎(5%)、房颤(4%)、中性粒细胞减少伴发热(4%)等。
基于以上临床试验，2019年第4版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐伊布替尼作为年龄≥65岁的老年或年轻但存在合并症的CLL患者首选一线治疗方案，既往一线推荐的苯达莫司汀联合CD20单抗及苯丁酸氮芥联合CD20单抗方案则被列入其他推荐方案之中。
此外，2018年美国血液病学年会(ASH)会议上E1912试验初步结果显示，年龄≤70岁且无TP53基因异常的患者中，IR方案疗效优于FCR方案。中位随访33个月，IR组PFS、OS均较FCR组延长(PFS：HR＝0.35，P＜0.0001；OS：HR＝0.17，P＝0.0003)，尤其在IGHV无突变的患者中，IR组PFS获益更加明显(HR＝0.26，P＜0.0001)，但在IGHV突变的患者中，IR组与FCR组PFS无显著差异(HR＝0.435，P＝0.07)。不良反应方面，FCR组3-5级中性粒细胞减少(44% vs 23%)、贫血(12% vs 3%)、血小板减少(14% vs 3%)、中性粒细胞减少性发热(16% vs 2%)和感染(8% vs 5%)的发生率高于IR组，但后者更易发生房颤(3% vs 0%)、高血压(7% vs 2%)和腹泻(3% vs 1%)。根据E1912试验结果，2019年第4版NCCN指南中，伊布替尼已超越FCR成为年龄＜65岁、身体状态良好的患者的优先一线治疗方案。但对于此类患者，IGHV有突变等预后好的患者，由于伊布替尼的PFS无明显优势，FCR仍是合适的一线治疗方案。
为进一步清除MRD、探究伊布替尼停药的可能性，同时减少化疗引起的d副反应和第二肿瘤的发生，MD Anderson癌症中心进行了一项针对年轻、体能状态良好、IGHV突变且无TP53基因异常的初治CLL患者的伊布替尼联合氟达拉滨、环磷酰胺及GA101(iFCG)的II期临床试验。研究的主要终点是3个疗程IFCG后骨髓uMRD4的CR/CRI。达到主要终点的患者再接受第4-6疗程伊布替尼联合GA101(IG)治疗，之后继续伊布替尼维持至1年后停药；未达主要终点要求的患者则第4-12疗程接受IG治疗，结束后复查骨髓达MRD阴性(包括CR、CRI和PR)的患者停止所有治疗；如骨髓MRD仍呈阳性，则伊布替尼继续维持直至疾病进展。该试验共入组44例患者，3个疗程IFCG后ORR100%，89%达骨髓uMRD4，17例达CR/CRI；患者缓解程度随时间延长加深，随访时间达到12个月的28例患者中，CR/CRI率达86%，100%患者骨髓uMRD4并停药。停药后中位随访时间10.1个月，无人复发且均保持骨髓uMRD4。
存在TP53基因异常的CLL患者预后差，且对免疫化学治疗耐药。近年来，随着作用机制不依赖P53信号通路的BTK抑制剂伊布替尼和acalabrutinib、PI3K抑制剂idelalisib和duvelisib及BCL2抑制剂venetoclax的出现，该类患者的预后得到改善。美国国立卫生研究院(NIH)的一项研究中，35例存在TP53基因异常(del17P≥10%和/或存在TP53基因突变)的初治CLL患者接受伊布替尼单药治疗，5年预计PFS率74.4%，5年预计OS率85.3%。上述iLLUMINATE试验也提示，伊布替尼联合GA101可显著改善del17P患者预后，随访31个月，IG组中位PFS率未达到，而对照组中位PFS仅为11个月。
另一项来自MD Anderson癌症中心的联合BCL2抑制剂venetoclax和伊布替尼(venetoclax、ibrutinib，IV)的临床试验，探索了初治高危CLL(至少存在一种以下特征：del17P、TP53突变、IGHV无突变、del11ｑ或≥65岁)中清除MRD及停止治疗的可能性。该方案使用伊布替尼单药治疗3个疗程后，从第4个疗程起联用venetoclax开始爬坡至最终剂量400mg/d，并持续应用至第27疗程(IV联合用药共2年)。2年联合用药后骨髓uMRD4则停伊布替尼，否则一直使用至疾病进展。80例患者入组，其中92%存在IGHV无突变、TP53基因异常或del11ｑ。接受联合用药6个月后，75%患者达到CR/CRI，45%患者骨髓uMRD4；在用药12个月后，该比例更上升到92%CR/CRI和68%骨髓uMRD4。治疗反应不受IGHV无突变、del17P、del11ｑ、TP53突变、SF3B1突变和NOTCH1突变等因素影响。治疗过程中，除1例出现RICHTER转化(RT)外，无患者疾病进展，联合治疗取得极高、极深的缓解，可以克服复杂核型等极高危因素的影响，且无需长期用药，值得进一步研究、关注。更多包括复发/难治CLL患者的临床试验数据证明，伊布替尼、acalabrutinib、idelalisib、duvelisib、venetoclax等药物可提高存在TP53基因异常的CLL患者治疗ORR、PFS及OS(详见下述)。尽管如此，TP53基因异常仍不能被完全克服，是CLL最重要的不良预后因素之一。
综上所述，选择一线治疗方案时，需综合考虑包括年龄、健康状况、合并症、TP53基因状态等多种因素。目前针对不同个体推荐的一线治疗方案如下。
无del(17p)/TP53基因突变的初治CLL患者：①体能状态良好，年龄＜65岁，无明显合并症的患者优先推荐：伊布替尼。其他推荐：苯达莫司汀 CD20单抗；FCR；氟达拉滨 利妥昔单抗(FR)；大剂量甲强龙(HDMP) 利妥昔单抗；伊布替尼 利妥昔单抗。②体能状态差存在明显合并症(无法耐受嘌呤类似物治疗)，年龄≥65岁，年轻患者存在明显合并症优先推荐：伊布替尼。其他推荐：苯达莫司汀 CD20单抗(不建议体能状态差患者使用)；苯丁酸氮芥 CD20单抗；HDMP 利妥昔单抗；伊布替尼 GA101；GA101；苯丁酸氮芥；利妥昔单抗。
伴del(17P)/TP53基因突变的初治CLL患者优先推荐：伊布替尼。其他推荐：阿仑单抗±利妥昔单抗；HDMP 利妥昔单抗；GA101。
3.复发/难治CLL患者的治疗选择
复发/难治CLL患者的治疗指征与初治CLL患者相同。仅当患者出现治疗指征时，才考虑进行二线治疗。
3.1免疫化学治疗后复发
RESONATE临床试验中，复发/难治CLL患者被随机分入伊布替尼组或ofatumumab组，伊布替尼组在PFS及OS上均显示优势，伊布替尼组3年PFS率59%，且在IGHV突变和无突变的患者中疗效无差异。在TP53基因异常患者中，单纯del17p与无TP53基因异常PFS无显著差异，但同时具有del17P和TP53突变的患者PFS较无TP53基因异常的患者短(P＝0.0381)；伊布替尼组18个月PFS率76%，其中del17P组71%，del11q组83%，复杂核型组72%。一项伊布替尼单药治疗243例存在del17p的复发/难治CLL患者的荟萃分析提示，其30个月的PFS率为55%，在同时存在复杂核型的患者中PFS率缩短。研究表明，伊布替尼单药在该类患者中疗效显著，但仍无法完全克服del17p的不良预后影响。因此在CLL复发时，需重新检测del17p及染色体核型，根据结果制定治疗策略。
在伊布替尼的联合用药方面，全球学者也进行了广泛探索。尽管伊布替尼联合利妥昔单抗可以缩短治疗相关淋巴细胞增多的时间，但是与伊布替尼单药相比，其在PFS和OS并无优势。相比之下，另一种CD20单抗GA101似乎更具有联合用药前景。体外实验表明，GA101可以通过部分克服伊布替尼对NK细胞介导的抗体依赖的细胞d效应的抑制，从而提高疗效，相关临床试验正在进行中。CD20单抗ublituximab具有相似的增强抗体依赖细胞d效应的效果，GENUINE试验中，与伊布替尼单药相比，ublituximab与伊布替尼联用将复发高危CLL(存在TP53基因异常或del11q)的ORR从45%上升至78%，但是CR率仅7%，且PFS率并无获益。HELIOS研究比较了BR与BR联合伊布替尼并伊布替尼终生维持治疗(IBR)对复发/难治CLL患者的疗效，IBR组比BR组PFS显著延长(未达到 vs 14.3个月，P＜0.0001)，36个月PFS率分别为68.0%和13.9%。随着随访时间及伊布替尼维持时间的延长，IBR组CR率和uMRD4率显著上升，中位随访时间17个月时，IBR组uMRD4率为26.3%而BR组仅6.2%。但遗憾的是，HELIOS研究未设立伊布替尼单药组，因此，与伊布替尼单药相比，IBR是否能提高疗效仍不明确。综上所述，目前尚无研究表明联合CD20单抗可提高伊布替尼疗效。
此外，二代BTK抑制剂acalabrutinib(ACP-196)在复发/难治CLL中也显示出良好的疗效。一项包含134例复发/难治患者的acalabrutinibII期临床试验中，中位随访时间20个月，ORR85%，中位PFS未达，18个月PFS率达88%。
BCL2抑制剂venetoclax在复发/难治CLL中疗效同样显著。II期临床试验中，venetoclax单药治疗复发/难治CLL ORR达79%，CR率达20%，且5%的患者达到uMRD。另一项采用venetoclax治疗107例携带del17P的复发/难治CLL患者的II期临床试验中，ORR为79%，CR率8%。MURANO研究对比了BCL2抑制剂venetoclax联合利妥昔单抗(VR)和BR对至少经过1种免疫化学治疗的复发CLL患者的疗效。该试验中利妥昔单抗使用6个月，venetoclax服用2年后停药。VR组PFS、OS获益均明显，预计3年PFS率和OS率分别为71.4%和87.9%，而BR组仅为15.2%和79.5%。亚组分析中，VR在所有亚组中疗效相似，不受不良预后因素的影响：存在del17p的患者2年PFS率为81.5%，而BR组仅27.8%。根据患者外周血MRD水平进一步分组，uMRD＜10-4，L-MRD≥10-4且＜10-2，H-MRD≥10-2。U-MRD与长PFS显著相关。开始用药后2年，VR组48%患者保持uMRD，16%L-MRD，5%H-MRD，BR组仅2%为uMRD，L-MRD、H-MRD率分别为7%和18%。VR方案治疗耐受性良好，仅3.1%接受治疗的患者出现3-4级肿瘤溶解综合征。尽管该方案2年随访期停药后的疗效是否能够持续有待进一步数据证明，VR仍是美国FDA第一个批准的不用终生服药的复发/难治CLL的新药方案。另一项联合venetoclax和GA101的临床试验也取得了类似的优秀结果，ORR达100%，CR率24%。
同样，为了进一步加深MRD清除并达到停药目的，CLARITY试验研究了IV方案在复发/难治CLL中的疗效。该方案应用伊布替尼单药治疗8周后，venetoclax爬坡至最终剂量400mg/d，并持续应用。如患者达到骨髓uMRD4，则持续IV治疗至两倍的至骨髓uMRD4时间(患者第8个月达到骨髓uMRD4，则完成14个月IV治疗后停药；患者第14个月或第26个月达到骨髓uMRD4，则完成26个月IV治疗)，如患者至第26个月仍MRD阳性，则由伊布替尼维持治疗。试验主要研究终点为IV联合治疗12个月后，外周血和骨髓MRD清除率。历经12个月的IV治疗，ORR100%，CR/CRI达到58%，骨髓活检87%未见CLL残留，外周血uMRD达到58%，骨髓uMRD达到41%。随着治疗时间的延长，uMRD的比例和深度不断改善，提示IV方案可有效诱导MRD清除，并为停止治疗提供了有力依据。
PI3Kδ抑制剂idelalisib联合利妥昔单抗被FDA批准用于存在合并症并适合利妥昔单抗治疗的复发/难治CLL患者。入组患者中位年龄71岁，中位CIRS评分8分，经idelalisib联合利妥昔单抗治疗，44%患者PFS为19.4个月，且不受del17P、IGHV无突变影响[37]。其他两个idelalisib联合OFA-TUMUMAB或BR的方案也得到了类似结论[38-39]。另一种PI3Kδ/γ双重抑制剂duvelisib近期也被FDA批准用于复发/难治CLL的治疗。DUO试验比较了duvelisib和ofatumumab对既往未接受过BTK抑制剂或PI3K抑制剂的复发/难治CLL患者的疗效。中位随访22个月，duvelisib在淋巴结缓解率(肿大淋巴结缩小>50%：85%vs16%)、ORR(74% vs 45%)和PFS(中位：13个月 vs 10个月)均显著优于ofatumumab。然而，idelalisib和duvelisib的不良反应包括细菌性、机会性感染和自身免疫性肠炎、肺炎、肝炎，且在年轻、未经多线治疗的患者中更为严重，在一定程度上限制了idelalisib和duvelisib的临床应用。
3.2激酶抑制剂治疗后复发
伊布替尼治疗复发的患者往往预后极差，突然停药可能加速疾病发展，可能与疾病进展中停用伊布替尼引起的燃瘤效应(tumor flare)相关，因此应当持续应用伊布替尼直至开始挽救治疗。此外，在伊布替尼停药后的1至2年内，相当一部分患者出现RT。近期一项研究显示，167例伊布替尼或idelalisib治疗后复发的CLL患者，接受PET-CT检查并进行后续venetoclax治疗，若SUV max>10或SUV max4-10存在高危因素(B症状、LDH升高、淋巴结>5cm)，则需行活检明确是否存在RT。35例活检患者中，23%病理证实为RT。尽管没有发现可预测RT的PET-CT或临床指标，但SUV max>10的患者后续接受VENETO-CLAX治疗的PFS明显缩短(中位15.4个月 vs 24.7个月)。一项利用venetoclax单药治疗使用伊布替尼后进展的CLL患者的II期临床试验结果显示，venetoclax治疗ORR达65%，但CR/CRI的比例仅为9%，中位PFS为24.7个月。尽管这项试验提示venetoclax对多数伊布替尼进展后的患者有效，但考虑到其他venetoclax试验中的高CR率和uMRD率，此项试验中的低CR率仍提示伊布替尼耐药是临床亟待解决的问题。迄今为止，伊布替尼治疗进展后的挽救方案仅为venetoclax，其他激酶抑制剂的疗效证据较少，且一项回顾性研究提示，伊布替尼进展后的患者对venetoclax的反应优于其他激酶抑制剂。此类患者可考虑包括减低强度的异基因造血干细胞移植(RIC allo-SCT)或嵌合性抗原受体T淋巴细胞(CART)治疗。
各类临床试验中，12%-25%的患者因伊布替尼不耐受停药，而实际比例高达42%。伊布替尼常见不良反应包括关节痛、出血、感染和房颤。因伊布替尼不良反应而停药的患者，如既往未接受过免疫化学治疗且无TP53基因异常，可考虑给予免疫化学治疗；如患者既往接受过免疫化学治疗且缓解时间短，或存在高危细胞遗传学因素，则可考虑使用其他激酶抑制剂或venetoclax进行治疗。二代BTK抑制剂acalabrutinib治疗33例伊布替尼不耐药的患者，中位随访10个月，ORR76%，中位PFS未达，提示acalabrutinib是此类患者的良好选择，但不应用于已证实存在BTK C481S突变的患者中。另一项600余例患者(大部分为非临床试验入组患者)的回顾性分析发现，其他激酶抑制剂和venetoclax对因不良反应而停止激酶抑制剂治疗的患者同样有效。
3.3异基因造血干细胞移植
异基因造血干细胞移植(allo-SCT)通过建立外来免疫系统引发移植物抗白血病(GVL)反应，从而抑制并清除患者体内的肿瘤细胞。存在有效GVL效应的患者在免疫抑制剂撤除后可清除MRD，因此CLL复发的可能性极低。在德国CLL工作组牵头的前瞻性CLL3X临床试验中，符合此种GVL介导的MRD清除效应的患者，allo-SCT后10年的复发风险仅为12%。另一项来自单中心的数据提示，存在GVL介导的MRD清除患者allo-SCT后5年MRD再发的风险仅为6%。目前CLL中RIC allo-SCT的2年PFS率约50%-60%，2年OS率约60%-75%，5年PFS率35%-45%，5年OS率约45%-65%。长期随访allo-SCT10年PFS约在30%。若患者在alloSCT后初始的5-6年后无复发，10年PFS可达到79%。总之，约30%患者可从GVL效应中获益。
在大多数试验中TP53基因异常都不是RIC allo-SCT不良预后因素。复杂核型对allo-SCT的预后影响有待进一步研究。与预后相关的最重要因素是allo-SCT时疾病的缓解程度，疾病缓解的患者预后好，而难治的患者预后差。其他一些包括年龄、体能状态、供者类型、T细胞清除、治疗中心经验等都会对患者预后造成影响。且由于抑制物抗宿主病(GVHD)在存在不良患者、供者或移植相关因素的患者中，2年的非疾病进展死亡率高达40%，且调查显示存活者中约25%因慢性GVHD生活质量下降。因此，仅部分年龄、体能状态合适且有合适供者的患者在新药治疗无效时才考虑进行RIC allo-SCT治疗。
3.4CART治疗
与allo-SCT不同，CART细胞仅具有针对特定抗原的单克隆免疫活性，可以防止GVHD反应的发生。美国宾夕法尼亚州立大学对14例经过多线治疗后复发的CLL患者(43%存在TP53异常)进行抗CD19的CTL019治疗，57%患者治疗有效，29%达到CR。所有获得CR的患者均持续性uMRD并且存在永久性B细胞缺乏。18个月PFS为29%。50%患者发生3-4级细胞因子释放综合征(CRS)，且与体内CTL019细胞的扩增相关。另一项囊括24例经伊布替尼治疗后复发/难治的CLL患者的试验，经抗CD19JCAR014治疗后，74%有效，12例接受检测的患者中，7例为经深度测序证实的uMRD，并且在中位随访时间7个月仍无复发，≥3级的CRS和神经学d性分别出现在2例和6例患者中，其中1例死亡。尽管CART在CLL的临床实践中的数据尚少，但其诱导的深度、持续的uMRD缓解状态使其成为CLL备受期待的挽救方案之一。
综上所述，二线方案的选择需结合：①一线治疗方案的类型、强度及不良反应；②一线治疗的缓解程度及维持时间；③复发后是否存在TP53等基因异常因素综合决定。对于无高危因素的一线治疗后缓解时间>3年的患者，可以选择重复原方案。一线治疗后持续缓解＜2-3年的早期复发患者预后差，其治疗可参考如下。
无del(17P)/TP53基因突变复发/难治CLL患者：①体能状态良好，年龄＜65岁，无明显合并症：优先推荐伊布替尼、venetoclax 利妥昔单抗、duvelisib和idelalisib 利妥昔单抗。其他推荐Acalabrutinib、阿仑单抗 利妥昔单抗、苯达莫司汀 利妥昔单抗、FC ofatumumab、FCR；HDMP 利妥昔单抗、idelalisib、来那度胺±利妥昔单抗、GA101、ofatumumab、venetoclax、苯达莫司汀 利妥昔单抗 伊布替尼或idelalisib。②体能状态差存在明显合并症(无法耐受嘌呤类似物治疗)，年龄≥65岁，年轻患者存在明显合并症：优先推荐伊布替尼、venetoclax 利妥昔单抗、duvelisib、idelalisib 利妥昔单抗。其他推荐acalabrutinib、阿仑单抗 利妥昔单抗、苯丁酸氮芥 利妥昔单抗、减量FCR、HDMP 利妥昔单抗、idelalisib、来那度胺±利妥昔单抗、GA101、ofatumumab、venetoclax、剂量密集型利妥昔单抗、苯达莫司汀 利妥昔单抗 伊布替尼或idelalisib。
伴del(17p)/TP53基因突变复发/难治CLL患者：优先推荐伊布替尼、venetoclax 利妥昔单抗、duvelisib、idelalisib 利妥昔单抗、venetoclax。其他推荐acalabrutinib、阿仑单抗 利妥昔单抗、HDMP 利妥昔单抗、idelalisib、来那度胺±利妥昔单抗、ofatumumab。
近年来CLL治疗领域的重大进展将伊布替尼、idelalisib、venetoclax等一系列新药推向临床，并取得了令人鼓舞的疗效。目前，针对BTK、PI3K和BCL-2的新型靶向药物仍在不断研制中。新型BTK抑制剂泽布替尼和tirabrutinib(GS-4059)、PI3K抑制剂umbralisib、SYK抑制剂entospletinib等都在初期临床试验中取得了良好的疗效。ROR1抑制剂cirmtuzumab也正从实验室走向临床。在细胞免疫治疗方面，CART治疗的应用初步取得了令人满意的疗效。随着对CLL病理生理的进一步认知、关键信号通路的识别和靶向药物的开发，CLL成为“可治愈”疾病的曙光就在前方。
节选自：山东大学学报（医学版）2019年57卷7期
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